摘要

• 消化道肿瘤常见，负担大，手术是早中期主要治疗手段
• 免疫治疗发展，ICI在消化道肿瘤疗效显著，应用广泛
• 围手术期免疫治疗有irAEs，影响手术，缺乏规范指南
• 本共识为irAEs管理提供规范化指导

共识制定的必要性

• irAEs特点：与ICI治疗相关，涉及多器官系统，重症有致命风险，易与围手术期并发症混淆
• 产生机制：尚不明确，可能与ICI激活自身免疫系统有关
• 手术应激与免疫激活叠加效应：可能导致不良事件发生
• 缺乏规范：国内外尚无相关指南或共识，需本共识指导临床实践

时间范围界定

• 术前阶段：免疫治疗开始至手术
• 术中阶段：手术进行期间
• 术后阶段：手术结束至术后30 d或至辅助治疗开始（以先发生者为准）

术前管理

基线评估要点

• 戒烟戒酒2 - 4周
• 合理运动训练，不适时评估脏器功能

重要脏器器官功能的评估与调控

• 心功能：心电图、超声心动图初评，异常时进一步检查及治疗
• 肺功能：胸片、CT、血气检查，有症状进一步检查及治疗
• 脑血管功能：超声、造影评估，必要时干预，有病史会诊调整药物
• 肝功能：多项指标评估，Child - Pugh评分分级，C级纠正后手术
• 肾功能：常规检查，监测功能，避免肾毒性药物，必要时透析或延期手术
• 新辅助和转化免疫治疗后评估：重点筛查免疫毒性，MDT制定方案，评估基础疾病和心理状态

irAEs筛查

• 评估易感性：现病史、既往史、家族史、影像和血液检查
• 高危人群评估：老年及合并特定疾病者
• 筛查内容：炎性标志物、器官功能、垂体功能、风湿免疫
• 推荐意见：术前irAEs筛查应包括炎性标志物、主要器官及内分泌功能（强推荐）

联合治疗模式的叠加毒性风险

• 潜在风险：免疫与化疗或放疗联合有叠加毒性，易混淆诊断
• 应对策略：治疗前评估，治疗中监测，MDT制定个体化策略

手术时机选择

• 根据irAEs严重程度调整手术时间，≥G3毒性需延迟手术
• 不同级别irAEs处理
  • 1级：无须住院，可继续ICI治疗
  • 2级：无须住院，暂停ICI治疗
  • ≥3级：住院，全身糖皮质激素治疗，延迟手术
• 推荐意见
  • 术前≥G3级irAEs，延迟手术至毒性≤G1级且病情稳定，期间每2周评估AE
  • 术前免疫性肺炎（G2级），症状降至G1级且糖皮质激素剂量≤10 mg/d（泼尼松等效）重启手术
  • 因irAEs推迟手术患者，每4 - 6周进行肿瘤可切除性评估

高危人群识别

• 评估围手术期ICI及手术安全性，识别高危人群
• 特殊人群
  • 老年患者：谨慎评估，警惕irAEs
  • 合并心血管疾病
    • 中重度（Ⅲ - Ⅳ级心衰、6个月内心梗、不稳定性心律失常等）：不推荐围手术期ICI治疗
    • 近6个月接受重大心脏介入或植入治疗：MDT框架下综合评估
  • 自身免疫性疾病患者
    • 活动期且免疫抑制剂不能控制或需高剂量控制症状：不推荐ICI
    • 启动ICI前，糖皮质激素维持剂量调至≤10 mg/d

预防性措施

• 不推荐术前常规用糖皮质激素预防irAEs，仅在发生irAEs后启动激素治疗
• 糖皮质激素相关预防措施
  • 联用NSAID或抗凝药，用质子泵抑制剂或H2受体阻滞剂
  • 长期使用考虑抗真菌感染，警惕带状疱疹复发
  • 了解上消化道出血或溃疡风险，提前处理并监测
  • 甲状腺功能减退等内分泌毒性，激素替代治疗
  • 糖皮质激素使用期间注意宣教和监测

其他治疗措施

• 重症irAEs经MDT讨论可早期联合治疗
• 糖皮质激素无效时，考虑其他免疫抑制剂，调整围手术期用药及停药指征

术中管理

术中免疫状态调控与麻醉药物选择

• 术中应激影响免疫功能，麻醉策略平衡免疫调控
• 优先用全凭静脉麻醉（丙泊酚为主），控制干扰免疫平衡因素，缩短手术时间

术中irAEs高风险识别与即时应对

• 麻醉医生识别术中irAEs变化
• 不同异常情况考虑的ICI相关不良反应及应对措施

ICI相关心脏毒性患者的血流动力学管理

• 术前风险评估，高风险患者精细化监测
• 术中监测及麻醉方案选择，术毕转重症监护室，MDT协作治疗

其他术中关注点

• 关注内分泌变化、感染征象及凝血异常，个体化制定方案
• 肺部毒性患者保护性肺通气和谨慎液体治疗
• 监测血糖，感染管理保持无菌，监测凝血指标调整策略

术后管理

手术与免疫治疗协同管理的临床挑战

• 术前 irAEs 对术后并发症风险的影响
  • 免疫性肠炎：吻合口漏、腹腔感染、肠梗阻；影响营养吸收和伤口愈合
  • 免疫性肝炎：术后肝功能失代偿；影响药物代谢和凝血功能
  • 免疫性肺炎：术后肺不张、感染、急性呼吸窘迫综合征叠加风险；影响术后呼吸功能恢复
  • 内分泌毒性：甲状腺炎、垂体炎等导致术后代谢失衡；影响应激反应和创伤修复
• 术后并发症对辅助免疫治疗时机的影响
• irAEs 与术后并发症的鉴别诊断
  • 神经系统：术后谵妄、免疫相关脑炎或脑血管意外
  • 循环系统：感染性或低容量休克、ICI 相关心肌炎、急性心肌梗死
  • 消化系统：药物性肝损伤、ICI 相关肝炎或胆管炎、吻合口漏或感染性腹泻、ICI 相关结肠炎、抗生素相关腹泻
  • 呼吸系统：肺不张或肺栓塞、ICI 相关肺炎、肺部感染
  • 内分泌系统：术后应激反应、垂体炎、甲状腺炎或肾上腺危象

术后管理的评估策略

• 建立术后 irAEs 的 MDT 管理小组，制定快速响应流程
• 采用“动态监测 + 症状主导 + 器官功能导向”的评估策略

术后 irAEs 处理策略

• 以 CTCAE 6.0 版分级为基础，结合患者情况制定个体化干预策略
• ICI 再挑战：特定患者客观缓解率 21.8% - 43.1%，相同 irAEs 复发风险约 32%；PD - L1 抑制剂安全性更优
• 推荐意见 9：对应用 ICI 获益明显但出现重度（≥3 级）irAEs 的患者，在毒性缓解后可由 MDT 评估决定是否停止免疫治疗，或尝试更换为不同机制的 ICI（如由 PD - 1 抑制剂改用 PD - L1 抑制剂）（弱推荐）
• 术后肺炎处理
  • 推荐意见 10：ICI 治疗患者术后出现肺炎时，应同时考虑常规感染和免疫相关性肺炎两种可能，积极进行鉴别诊断和并行处理（强推荐）
  • 评估与处置路径：开展感染和免疫相关肺炎两条路径评估，进行胸部 CT、血培养、呼吸道病原学与病毒核酸检测等；根据肺炎分级给予相应治疗，由 MDT 共同决策
• 术后腹泻处理
  • 推荐意见 11：ICI 治疗患者术后出现腹泻，应及时进行病因鉴别，包括送检粪便艰难梭菌毒素及其他病原体检测，以区分免疫相关腹泻与化疗所致腹泻（强推荐）

潜在致命风险 irAEs 的管理

垂体危象

• 发生情况：ICI诱发垂体炎或垂体功能减退，导致激素急性缺乏，引发多器官代谢紊乱和循环衰竭；不同单药及联合治疗垂体炎发生率不同
• 临床诊断：症状多不典型，警惕急性期改变及危象；诊断需整合多方面因素，排除肿瘤转移或感染；可能术后数月迟发
• 治疗对策：避免诱因，出现可疑征象立即启动糖皮质激素治疗；发生危象优先纠正代谢紊乱，激素替代治疗遵循“先糖皮质激素，再甲状腺激素”原则
• 推荐意见 12：患者术后出现循环不稳定（血压难以维持等），在排除手术相关因素后，应考虑评估下丘脑 - 垂体 - 肾上腺功能以排查内分泌危象（强推荐）

甲状腺危象

• 发生情况：ICI所致显性甲状腺 irAEs 发生率高，是内分泌系统常见 irAEs
• 临床诊断：由免疫治疗诱发甲状腺功能亢进急性恶化导致；联合应用评分或标准判断，排除其他病因
• 治疗对策：代谢支持与对症治疗；抗甲状腺治疗；调整免疫治疗；辅助治疗
• 推荐意见 13：消化道肿瘤患者接受 ICI 治疗时，甲状腺功能（TSH、FT3、FT4）应作为Ⅰ级推荐的基线评估项目（弱推荐）
• 推荐意见 14：术后 ICI 相关内分泌毒性（如甲状腺功能减退、垂体炎）应每 4 - 6 周监测 1 次，持续 1 年（强推荐）

心肌炎

• 发生情况
  • 致死率高，位居irAEs致死率首位
  • 不同抑制剂发生率不同
  • 联合治疗增加发生率及严重程度
  • 我国患者发生时间更晚
• 临床症状
  • 心肌损伤标志物异常早于症状
  • 早期表现不典型，特定症状组合有警示价值
• 临床诊断
  • “三位一体”诊断模型
  • 心脏MRI是首选影像学方法
  • 心电图异常提示可能发生
  • 心内膜活检是金标准，但创伤大
• 治疗对策
  • 急性期处理
    • 即刻措施：停药、卧床、氧疗、建立通路和监测
    • 免疫抑制治疗：糖皮质激素首选，可联合免疫调节
    • 循环支持治疗：一线用主动脉内球囊反搏，难治性休克用VA - ECMO
    • 心律失常管理：室速用胺碘酮，高度房室传导阻滞植入起搏器
  • 后续管理
    • 激素阶梯减量
    • 靶向生物制剂：用于激素依赖或无效者
    • 激素抵抗型治疗：强化免疫抑制、生命支持、心衰规范化治疗

急性呼吸窘迫综合征（ARDS）

• 临床症状
  • 核心机制是免疫细胞攻击和个体易感性
  • 典型表现及胸部CT特征，需排除肿瘤肺转移或感染
• 临床诊断
  • 急性起病
  • 低氧血症
  • 影像学表现
• 治疗对策
  • 药物干预
    • 糖皮质激素：甲基强的松龙冲击后阶梯减量，重度联合托珠单抗
    • 靶向抗炎治疗：中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂或FPR1拮抗剂
    • 吸入性肺血管扩张剂：一氧化氮联合EIT精准滴定
  • 体外生命支持：VV - ECMO用于特定情况

神经系统毒性

• 发生情况
  • 发生率3.8% - 12%，联合治疗发生率最高
  • 致死率可达15%
• 临床症状
  • 脑炎：人格改变、颞叶癫痫、近记忆丧失
  • 肌无力危象：晨轻暮重性眼睑下垂、吞咽呛咳、呼吸肌乏力
  • 脊髓炎：束带感、进展性截瘫、尿潴留
• 临床诊断：结合多种检查
• 治疗对策
  • 一线免疫抑制方案：甲基强的松龙冲击，激素抵抗用双重血浆置换
  • 二线生物制剂：抗CD20单抗或补体抑制剂
  • 器官支持治疗：颅内压监测、无创通气等，疼痛管理避免阿片类

多学科团队（MDT）诊疗模式

• 重要性
  • 围手术期irAEs管理需重视
  • MDT模式可降低时间浪费和诊疗矛盾，快速启动最佳治疗
• 核心参与科室：肿瘤内科、外科、重症医学科等
• 开展MDT讨论的患者类型
  • 围手术期ICI治疗前高风险患者
  • 使用ICI后诊断不明确患者
  • 手术前发生irAEs患者
  • 发生致命性irAEs患者
  • irAEs缓解后拟重启免疫治疗患者
• 推荐意见：围手术期irAEs管理应建立MDT模式

患者教育与长期随访

• 全程宣教和管理
  • 免疫治疗前普及症状体征
  • 治疗过程中宣教有助于监测
• 发生irAEs后的宣教和管理
  • 严格症状监测和用药指导
  • 强调免疫治疗结束后症状监测重要性
  • 术后康复期提高警惕性，建立沟通途径
• 随访期间的宣教和管理
  • 定期检测评估
  • 部分irAEs有迟发性，需长期监测

总结与未来

• 免疫治疗带来进展，但irAEs不可避免
• 本共识提供规范化指导
• 未来加强irAEs - MDT模式开展，更新共识